Third Watch satte standarden for TV-serier om brandmænd ved at kombinere deres historier med politi- og ambulancefolk. Nu forsøger den succesfulde producer Dick Wolf (Law & Order) sig med en serie i samme genre med Chicago Fire, der følger de tapre mænd og kvinder fra Chicago brandstationen Firehouse 51 samt de ambulancefolk, der må assistere dem. Det er et livsfarligt job, hvilket bliver demonstreret fra begyndelsen, da et dødsfald skaber splid mellem kollegaerne Lt. Matthew Casey (Jesse Spencer fra House M.D.) og Lt. Kelly Severide.